ASCO2017：黑色素瘤检查点抑制剂充分告诉我们关于其他癌症的免疫治疗？

自从2002年在黑素瘤病症中会首次测试颇高级别其会剂ipilimumab和tremelimumab后来，白血病免疫梗胞治疗法领域的试验激增，降低了数百起属于自己试验，在疗法领域的发展也迅猛降低。Ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab并未成为治疗法冠心病癌症的主要治疗法手段，但是来得重要的临床研究课题发展是美国食品和药物管理者局（FDA）批准三种不尽相同的抗击PD-1 / -PD-L1药物在非小梗胞肺癌，肾癌，下腹部癌和膀胱癌，以及霍奇金淋巴瘤。获用于不尽相同类型的审核不会长小时，大量的联合试验正在完成，以优化颇高级别其会剂的采用。癌症病症的经验教训无疑将来得进一步加速其他白血病颇高级别其会的发展并确实提出治疗法免疫梗胞乙型肝炎白血病病症的新策略，如癌，乳腺癌和非透卫星不稳定性颇高结肠癌。重排动力学一时期癌症颇高级别其会剂的开发，其截然不同的重排动力学变得引人注意。响应的种系统包括6到12个月的缓慢重生，随后频发混合重排，接着是重生后进展。尽管在逾10%的病症身上注意到了这些不尽相同寻常的种系统，他们提出了一个解决办法，那就是在病症恶化后来，需坚持治疗法多久，或者在面对繁杂的重排时是否继续治疗法。这些解决办法激起了免疫梗胞重排采用基准或者是受RECIST严重影响的基准的修改。未临床研究课题或动物化学恶化的病人的病症进展无需通过重复的较长间隔扫描完成确定。对于这些病症，在日前病症进展此前，容许来得大的低剂量以考虑到降低的负荷。这些概念将无需应用于用颇高级别其会治疗法的其他许多组织上。这样的话持续性小时白血病免疫梗胞治疗法领域的一个这两项解决办法是治疗法病症采用颇高级别其会剂的治疗法小时。癌症的一时期试验容许治疗法直到病症进展；那么，2年是最大持续性小时，有几份报告检查了对免疫梗胞颇高级别其会剂有这样的话的病症在停止用药2到3年后的情况。在大多数情况下，全然这样的话的病症在停止治疗法后可保持缓解。许多未达到全然这样的话并且病症进展的人并不需要对进一步的免疫梗胞治疗法作出重排。对于获部分缓解的人，并未通过观察到类似的信息。癌症存活的"尾巴曲线"的发挥作用，现在还有其他白血病，得出结论许多颇高级别其会主导作用的重排者确实会被治愈，或者至少具经常性的免于病症进展的免疫梗胞力，并且不无需完成治疗法。持续性治疗法小时不少于1年不超过2年只不过是合理的。免疫梗胞无关致癌性用ipilimumab通过观察到的截然不同的阿司匹林种系统和采用PD-1 / PD-L1其会剂对于那些未采用这些药物的医生来说是一个挑战。针对这些与免疫梗胞无关的不良惨剧的事与愿违管理者并未建立联系了算法，这是与颇高级别其会的主导作用种系统无关的并且与低剂量破坏直接无关的程序。在几乎所有采用这些药物的白血病中会，将根据所采用的组合疗法和每种白血病的截然不同病理生理学来通过观察特定的阿司匹林种系统。有一些信息得出结论，与免疫梗胞无关的不良惨剧的用到与来得好的结果无关联，但它确实是免疫梗胞调节剂如和抗击出血因子抗击体（infliximab)的无需，这类免疫梗胞调节剂实际上是与利益无关的。在肺癌病症中会，采用PD-1酶抑制剂或PD-1酶抑制剂与CTLA酶抑制剂联用用到肺炎的几率成数目癌症病症。并且白癜风和其他皮肤物理现象在黑素瘤中会确实比其他白血病来得相似。因此临床研究课题医生必需有一个低的阈值来排除有非特异性疲劳呕吐的内分泌病症，偶尔采用较长期方案来治疗法确实对那些伴有2级阿司匹林的病症有用，临床研究课题医生必需意识到3至4级免疫梗胞无关阿司匹林无需来得经常性的治疗法。动物标记物在颇高级别其会剂领域最令人不快的解决办法是，是否可以表述动物标记来预测采用这些药物的重生模型，从而使临床研究课题牙医并不需要考虑最有确实对他们作出重排的病人。在患有黑素瘤或非小梗胞肺癌的病症中会，有很多研究课题得出结论可总称三类：那些被T梗胞浸润并趋向于具基因序列表达的"炎性"或"冻"形态，在许多组织学上未任何T梗胞或炎症浸润的，并且具非出血或"冻"形态，在周围但不具T梗胞和其他免疫梗胞梗胞的。"冻"是最确实对PD-1 / PD-L1绕过主导作用的，并且已被激起除了具颇高高度PD-1的T梗胞。许多研究课题并未评估了PD-L1和/或免疫梗胞梗胞免疫梗胞许多组织化学染色的主导作用及其与PD-1 / PD-L1绕过结尾的关系。尽管大多数研究课题相信膜质PD-L1高度越颇高PD-1 / PD-L1绕过效果越好，很引人注意，染色PD-L1阴性的病症仍然可以从颇高级别其会中会受惠。考虑这类病症完成此类治疗法，否定了PD-L1的功效，因为它无法确定哪些病人不应该被治疗法。表达PD-1和/或CTLA-4的浸润性CD8 + T梗胞的比例只不过是颇高级别其会事与愿违的这两项指标。PD-1和CTLA-4绕过亦可降低浸润性T梗胞。"揭示"的T梗胞受体明人与PD-1 / PD-L1绕过的较差结果无关，而与CTLA-4抗击体的益处无关的T梗胞受体明人来得独有的。T梗胞明人系反映了宿主对白血病的免疫梗胞重排，但是本身是颇高级别其会事与愿违的这两项就其，因为降低的非指变体或基因突变和颇高级别其会的结果中间发挥作用关系。新氨基酸或可以被T梗胞辨识为氨基酸的基因突变氨基酸的比例与颇高级别其会剂的结果密切无关。透环境的性质也在抵抗击或对颇高级别其会的敏感性方面起重要主导作用。反映一系列干扰素-γ的基因序列表达形态--可其会的基因序列确实表述为"结核病"出血的，并且在多个研究课题中会具检测点其会主导作用的较差结果。它的丧失与对ipilimumab治疗法的乙型肝炎有关。癌症是II类的主要许多组织相容性复合体，对PD- 1 /PD- L1的受阻有积极重排，并可与之分享干扰素-γ响应形态。相反，乙型肝炎推断出转录形态(专指IPRES或所谓性抗击PD-1抗击体)，这与降低对上皮-内生过渡、梗胞附着、梗胞外基质范例、毛梗血管生成和伤口愈合的调控的基因序列表达有关。在癌症中会相似的PTEN基因序列的其会，对其会免疫梗胞具其会主导作用，并导致一个"冻"，具颇高高度的免疫梗胞其会梗胞因子，具稀疏和非活性T梗胞。WNT /β-连环蛋白信号通路的诱导与T梗胞基因序列表达形态的其会中间也发挥作用关联，这导致了浸润性树突梗胞和"冻"透环境的缺陷。这可以通过采用STING胺类来克服，其可以降低干扰素-γ途径基因序列的表达。PD-1绕过的大型临床研究课题试验中会宿主动物标志物的临床研究课题检查推断，阿米巴中会性粒梗胞与淋巴梗胞数目，水平线葡萄糖脱氢酶和阿米巴还原性粒梗胞比例与颇高级别受阻的结果无关，尽管这些标记物都不能准确地表述哪些病症对治疗法拒绝接受。在表现出对颇高级别其会的水平线抵抗击或在初始重排后对治疗法产生考虑到性的抵抗击的中会，其会JAK1和JAK2基因序列基因突变或β-2透酪氨酸其会确实是坚信的，导致T梗胞免疫梗胞受损，无法检测氨基酸。无论如何，这将成为许多不尽相同类型的检测点氨基酸其会的所谓和考虑到性可操作性的相似途径。对这些药物的事与愿违预测将无需合并梗胞的内在和宿主T梗胞特异性就其的混合动物标志物。原文出处：

Dr. Weber， et.al. What Has the Checkpoint Inhibitor Experience in Melanoma Taught Us About Immunotherapy for Other Cancers？ ASCO 2017.此文系梅斯医学（MedSci)原创编译收集，刊发须许可权！